2025诺贝尔生理医学奖解析：自体免疫调节性T细胞的发现

2025年10月6日，诺贝尔生理医学奖颁给Mary E. Brunkow（Institute for Systems Biology,Seattle, USA），Fred Ramsdell(Sonoma Biotherapeutics,
San Francisco, USA),Shimon Sakaguchi(Osaka University,Osaka, Japan),他们的成就是“for their discoveries concerning peripheral immune tolerance”。

人体强大的免疫系统必须受到调控，否则它可能会攻击自身的器官。Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和 Shimon Sakaguchi 因其在“外周免疫耐受”方面的开创性发现而获得 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。这一机制能防止免疫系统伤害自身。三位获奖者的研究奠定了一个全新的研究领域基础，并推动了新型治疗方法的发展，例如针对癌症和自身免疫性疾病的治疗。免疫系统是进化的杰作。每天，它保护我们免受成千上万试图入侵身体的病毒、细菌及其他微生物的侵害。没有一个正常运作的免疫系统，我们将无法生存。

免疫系统的奇迹之一在于其能识别病原体并将其与身体自身的细胞区分开来。威胁健康的微生物并没有统一的“外衣”，它们的外观各不相同。许多微生物甚至演化出与人体细胞相似的特征，以实现“伪装”。那么，免疫系统如何区分“敌我”？为什么免疫系统不会更频繁地攻击自身？

长期以来，研究人员认为答案在于免疫细胞的“中央免疫耐受”过程。然而，事实证明，免疫系统的复杂性远超预期。Brunkow、Ramsdell 和 Sakaguchi 因其对“外周免疫耐受”的发现而获奖。他们鉴定出了免疫系统的“安全卫士”——调节性 T 细胞（regulatory T cells），从而开辟了一个新的研究方向。这些发现还推动了潜在临床疗法的发展，希望未来能治疗或治愈自身免疫病、提高癌症免疫疗效并防止干细胞移植后的严重并发症。

辅助性 T 细胞（Helper T cells）在体内巡逻，当它们发现入侵微生物时，会激活其他免疫细胞发起攻击。杀伤性 T 细胞（Killer T cells）则负责清除被病毒或其他病原体感染的细胞，也能攻击肿瘤细胞。
每个 T 细胞表面都有特异性的 T 细胞受体（T-cell receptor, TCR），它们像感应器一样扫描其他细胞，以识别身体是否遭受攻击。由于这些受体由多种基因随机重组形成，理论上人体可以产生超过 10¹⁵ 种不同的 TCR。

然而，这也意味着某些 T 细胞的受体会识别自身组织。为防止自身攻击，T 细胞在胸腺（thymus）成熟过程中会经历筛选过程——识别自身抗原的 T 细胞会被清除，这一机制称为“中央耐受”。但部分“漏网之鱼”仍可能存在。过去有人提出存在一种“抑制性 T 细胞”，可抑制这些自反应性细胞，但因实验结果不一致，这一领域曾被长期否定。

在 1980 年代初，日本名古屋的坂口志文（Shimon Sakaguchi）研究胸腺切除小鼠的免疫反应时发现：出生后三天切除胸腺的小鼠会出现严重的自身免疫疾病。进一步实验表明，从正常小鼠中分离的某类 T 细胞可抑制这一疾病。Sakaguchi 由此推测，免疫系统中存在一种“镇静”其他 T 细胞的特殊细胞。

经过十余年努力，他于 1995 年在《Journal of Immunology》上首次报道了一类新型 T 细胞——调节性 T 细胞（Regulatory T cells），其特征是同时表达 CD4 和 CD25 蛋白。它们能抑制免疫反应、维持免疫稳态。

在 1990 年代，美国华盛顿州 Bothell 的 Celltech Chiroscience 公司研究人员 Mary Brunkow 与 Fred Ramsdell 关注到一种名为 “scurfy” 的小鼠突变株，其雄性后代出现皮肤鳞屑、脾脏和淋巴结肿大并早死。研究发现这些小鼠的免疫系统发生了严重紊乱，T 细胞攻击机体组织。

通过长期的基因定位与测序工作，他们在 X 染色体上发现了导致该病变的突变基因—Foxp3。该基因属于“叉头框”（Forkhead box, FOX）转录因子家族，能调控其他基因的表达。进一步研究发现，人类一种罕见的 X 连锁自身免疫综合征——IPEX（免疫调节障碍、多内分泌病、肠病综合征），正是由 FOXP3 基因突变引起。

2003 年，坂口志文及其他研究者证明 FOXP3 是调节性 T 细胞分化与功能的关键转录因子。这些细胞通过抑制其他 T 细胞防止错误攻击自身组织，从而维持“外周免疫耐受”。
此后，大量研究基于这一发现推动了免疫疗法的新方向：
– 在癌症治疗中，肿瘤常利用调节性 T 细胞形成“免疫保护层”，研究者正在尝试阻断这些细胞以增强抗肿瘤免疫；
– 在自身免疫病和器官移植领域，则通过促进调节性 T 细胞生成（如给予 IL-2）以抑制过度免疫反应。
此外，科学家还尝试将患者的调节性 T 细胞体外扩增或修饰后回输，以特异性地调节免疫系统。通过他们的革命性发现，Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 与 Shimon Sakaguchi 阐明了免疫系统如何被精确调控、防止自体攻击，为人类提供了基础性知识与潜在治疗策略。他们的贡献堪称“造福人类的伟大成就”。

关键参考文献：

1.Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor a-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol.1995:155:1151-1164.
2.Brunkow ME, Jeffery EW, Hjerrild KA, Paeper B, Clark LB, Yasayko SA, Wilkinson JE, Galas D, Ziegler SF, Ramsdell F. Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nat Genet. 2001:27:6873.
3.Wildin RS, Ramsdell F, Peake J, Faravelli F, Casanova JL, Buist N, Levy-Lahad E, Mazzella M, Goulet O, Perroni L, Bricarelli FD, Byrne G, McEuen M, Proll S, Appleby M, Brunkow M.X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet. 2001:27:18-20.
4.Benne; CL, Christie J, Ramsdell F, Brunkow ME, Ferguson PJ, Whitesell L, Kelly TE,Saulsbury FT, Chance PF, Ochs HD. The immune dysregulation, polyendocrinopathy,enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet.2001:27:20-21.
5.Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003:299:1057-1061.