2019诺贝尔生理学奖:低氧诱导因子-1(HIF-1)信号通路的解析和医学意义

氧气对动物生命至关重要,但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化. 为表彰在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面所做出的贡献,2019年10月7日17时30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了美国癌症学家William G. Kaelin Jr、英国医学家Sir Peter J. Ratcliffe和美国医学家Gregg L. Semenza,以表彰他们在发现细胞如何感知和适应氧气供应中所做出的杰出贡献。

HIF-1信号通路介绍

转录因子HIF-1是由HIF-1αHIF-1β组成异二聚体结构。HIF-1β在细胞内稳定表达,而HIF-1α的表达则依赖于细胞内的氧水平。常氧下HIF-1α处于表达与降解的动态平衡。HIF-1α的表达调控涉及到翻译后修饰HIF-1α蛋白的ODD结构域可以调节HIF-1α的降解,它通过第402位和第564位脯氨酸残基的羟基化调节HIF-1αVHL的相互作用,VHL能够与E3泛素化连接酶识别导致HIF-1α26s蛋白酶的作用下发生泛素化降解。在低氧条件下,ODD结构域脯氨酸的羟基化被抑制,阻止HIF-1α 的泛素化降解,从而提高HIF-1α蛋白水平。胞浆内积聚的HIF-1α移位入核与HIF-1β形成完整的HIF-1转录因子复合物,并结合到靶基因启动子区的低氧反应元件Hypoxic response elementHRE上,从而调控相关基因的转录表达(图2)。

目前已经证实的HIF-1靶基因超过100个,包括促红细胞生成素(ErythropoietinEPO)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factorVEGF)、血红素氧合酶-1Heme oxygenase 1HO-1)、诱导型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthaseiNOS)、葡萄糖转运蛋白-1Glucose transporters 1Glut-1)、胰岛素样生长因子-2Insulin-like growth factor 2IGF-2)、内皮素1、转铁蛋白等。HIF-1的靶基因参与了细胞代谢、生存与增值、细胞凋亡、血管发育、离子代谢、神经发育等生物学过程。

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                        2. HIF-1信号通路示意图

20世纪90年代早期,Semenza和Ratcliffe曾在实验探究低氧诱导红细胞生成素基因表达机制时发现,某种核蛋白能够出核并与一段诱导缺氧效应至关重要的DNA序列结合,后续研究证明这段DNA序列为促红细胞生成素基因增强子序列,可促进促红细胞生成素转录,他们进而将这一核蛋白命名HIF-1。当HIF-1无法与DNA序列结合时,低氧诱导的基因表达也会随之消失。Semenza由此推测,低氧时HIF-1会与DNA序列结合并能够促进相关基因表达。1995年,Semenza和Wang最终在实验室纯化得到了HIF-1蛋白,发现HIF是由α亚基和β亚基2部分构成的蛋白异二聚体。序列同源性α亚基目前认为有3种:HIF-1α,HIF-2α和HIF-3α,均受O2调节,HIF-1α在所有组织细胞中广泛表达,而HIF-2α则局限表达于内皮细胞、脑、肺、神经嵴细胞;β亚基属于构建型表达,不受O2影响和调节。α亚基和β亚基均含有螺旋-环-螺旋-Per/Ant/Sim(basic helix-loop-helix-PAS,bHLH-PAS)结构域。其中α亚基可通过bHLHPAS结构域结合目标DNA区段以调控HIF相关百余种基因的转录;β亚基通过PAS与α亚基结合后对其功能发挥辅助作用,与保持HIF结构稳定性及二聚化引起的活性构象转变有关。

正常氧环境下,HIF-1α半衰期极短(<5 min),通过泛素-蛋白酶体途径快速降解;而低氧条件下HIF-1α的稳定性增加,进入核内与β受体形成HIF-1后能够促进低氧效应基因的转录。目前研究认为,HIF-1的氧调节途径主要包括以下2种:常氧下pVHL蛋白介导的HIF-1泛素化降解;常氧下天冬胺酰羟化酶使HIF-1αAsp-803羟基化,抑制p300/CBP的作用,从而抑制其转录活性。

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