线粒体是真核细胞中具有半自主性的细胞器，起源于约14.5亿年前一种兼性厌氧的α-变形杆菌（可能属于立克次体目）与Asgard古菌宿主细胞的内共生事件。线粒体具有内外两层膜，内膜形成嵴结构并承载电子传递系统（ETS），包括四个复合体（cI–cIV）和两个电子载体（辅酶Q和细胞色素c）。电子通过ETS传递并促使质子跨膜运输，形成电化学梯度，ATP合酶（cV）利用该梯度驱动氧化磷酸化合成ATP。虽然线粒体的主要功能是能量代谢，但它们还参与多种生理过程，如代谢调节、氧气感应、核苷酸合成、氧化还原稳态、干细胞分化、衰老、细胞凋亡以及免疫调控。
人类线粒体基因组结构与特性
人类mtDNA为16,569 bp的双链环状分子，编码13个OXPHOS相关蛋白、22个tRNA和2个rRNA。其非编码区（NCR）含复制起点（OriH/OriL）和D环结构。mtDNA由线粒体转录因子A（TFAM）压缩成核小体，具有细菌DNA特征（未甲基化CpG基序、易氧化损伤、多拷贝），使其成为强效免疫原。
mtDNA释放至胞质的机制
mtDNA不稳定性：TFAM、PolG、Twinkle等复制/转录蛋白缺陷导致核小体结构异常，mtDNA易释放。
氧化应激与线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放：ROS过量导致mtDNA氧化断裂，Ca²⁺超载和mPTP持续开放促使mtDNA外流。
VDAC寡聚化形成通道：电压依赖性阴离子通道寡聚化介导mtDNA通过外膜。
BAX/BAK孔道形成：凋亡初期BAX/BAK寡聚化引发线粒体外膜通透化（MOMP），释放mtDNA。
自噬/线粒体自噬失调与线粒体囊泡出芽：自噬流受阻或线粒体衍生囊泡（MDVs）运输异常导致mtDNA泄漏。
mtDNA释放至胞外的途径
细胞死亡：坏死、坏死性凋亡、焦亡、铁死亡等伴随质膜破裂释放mtDNA。
细胞外囊泡（EVs）：线粒体囊泡或完整线粒体通过外泌体分泌至胞外。
胞外陷阱（ETs）：中性粒细胞等通过NETosis释放mtDNA-抗菌蛋白复合物。
DNA感应受体与mtDNA信号
cGAS-STING通路：胞质mtDNA激活cGAS合成cGAMP，结合STING后触发TBK1-IRF3通路诱导I型干扰素。
ZBP1-cGAS协同：Z-DNA结合蛋白1稳定mt-Z-DNA，与cGAS形成复合物增强干扰素反应。
AIM2/NLRP3炎症小体：mtDNA直接结合AIM2或通过氧化损伤激活NLRP3，募集ASC-caspase1引发IL-1β/IL-18释放及焦亡。
TLR9信号：胞外mtDNA通过RAGE内吞至内体，TLR9识别CpG基序激活NF-κB/MAPK通路。
mtDNA信号在疾病中的作用
血管代谢疾病：肥胖、糖尿病中mtDNA-cGAS通路促进内皮炎症；动脉粥样硬化斑块巨噬细胞VCAM-1上调致mtDNA氧化释放。
自身免疫病：SLE患者NETs中氧化mtDNA沉积，通过TLR9/cGAS引发慢性炎症。
感染与神经退行性疾病：病毒（如HSV-1）破坏线粒体膜释放mtDNA；阿尔茨海默病中线粒体自噬缺陷导致mtDNA累积激活小胶质细胞炎症反应。
总结与展望
mtDNA作为内源性DAMP，通过多种机制逃逸至胞质/胞外，激活先天免疫信号。未来研究需明确不同疾病中mtDNA释放的主导通路，开发靶向干预策略（如抑制VDAC寡聚化、增强线粒体自噬）。挑战包括mtDNA修饰的动态检测、组织特异性信号差异及转化应用中的递送系统优化。
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