中枢神经系统（CNS）中髓系细胞的区域特异性靶向治疗策略，强调不同解剖分区的免疫微环境及其在疾病中的作用，并总结了当前治疗方法的进展与挑战。
1. 中枢神经系统的分层免疫结构
解剖分区：CNS可分为脑实质、血管周围空间、软脑膜、硬脑膜等区域，每个区域具有独特的免疫细胞群体（如小胶质细胞、血管周围巨噬细胞、硬脑膜巨噬细胞等），形成“分层的CNS免疫”。
免疫特权修正：传统“免疫特权”概念被更新，CNS与周围免疫系统存在动态交互，如脑膜淋巴系统引流抗原至颈淋巴结，外周免疫细胞可穿过血脑屏障。
2. 髓系细胞的异质性
起源与功能：
小胶质细胞：起源于卵黄囊，终身自我更新，参与突触修剪、神经发育和稳态维持。
CNS相关巨噬细胞（CAMs）：包括软脑膜巨噬细胞（lmMΦ）和血管周围巨噬细胞（pvMΦ），参与脑脊液代谢、血管张力调节及淀粉样蛋白清除。
硬脑膜巨噬细胞：具有混合起源（胚胎和造血干细胞），富集于静脉窦周围，参与抗原呈递。
3. 靶向治疗策略
细胞疗法
小胶质细胞替换：通过骨髓移植联合CSF1R抑制剂清除原位小胶质细胞，使外周髓系细胞定植脑实质，应用于单基因疾病（如ALSP）和溶酶体贮积症。
干细胞与基因治疗：诱导多能干细胞（iPSC）分化为小胶质样细胞，或通过AAV载体递送基因（如TREM2、APOE）纠正功能缺陷。
非细胞疗法
CSF1R抑制剂（如PLX3397）：高效清除小胶质细胞和CAMs，但缺乏区域特异性，可能加重脑血管淀粉样病变（CAA）。
脂质纳米颗粒（LNPs）：通过脑脊液递送siRNA或基因编辑工具，靶向调控小胶质细胞功能。
局部干预：硬脑膜或颅骨骨髓的定向放疗/化疗，调控局部髓系细胞迁移。
4. 疾病应用
单基因疾病：
ALSP：造血干细胞移植（HSCT）可延缓疾病进展，但需早期干预。
溶酶体贮积症：基因修饰的HSCT已成功应用于临床（如异染性脑白质营养不良）。
阿尔茨海默病（AD）：
小胶质细胞清除减少淀粉样斑块，但加剧CAA；靶向CAMs（如抑制CD36/NOX2通路）可改善血管功能障碍。
脑淀粉样血管病（CAA）：CAMs通过清除β-淀粉样蛋白发挥保护作用，但其过度激活可能加剧神经血管损伤。
高血压与脑卒中：CAMs通过活性氧（ROS）介导血管重塑和认知损伤，靶向干预可改善预后。
5. 挑战与展望
特异性问题：现有疗法（如CSF1R抑制剂）缺乏区域选择性，需开发精准靶向工具（如新型AAV血清型或抗体）。
转化瓶颈：动物模型与人类CNS巨噬细胞存在差异，需利用iPSC衍生模型或类器官验证机制。
动态调控：疾病不同阶段髓系细胞功能差异（如AD早期促进清除淀粉样蛋白，晚期驱动炎症），需时间依赖性干预策略。
临床可行性：骨髓移植等高强度方案难以推广至老年患者，需开发无创或微创替代疗法（如细胞外囊泡递送）。
结论
CNS髓系细胞的区域异质性为疾病治疗提供了新靶点，但需结合单细胞技术、基因编辑和纳米递送等前沿手段，优化靶向策略。未来研究应聚焦人类特异性机制，推动从基础到临床的转化，最终实现个性化神经免疫治疗。
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