2023诺贝尔医学或生理学奖：Katalin Karikó和Drew Weissman

2023年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Katalin Karikó和Drew Weissman以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现，这些发现促进针对 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗得以开发出来。

两位诺贝尔奖获得者的发现对于在 2020 年初开始的大流行期间开发出有效的 mRNA 疫苗来预防 COVID-19 至关重要。他们的突破性发现从根本上改变了我们对 mRNA 如何与免疫系统相互作用的理解，因此，在现代人类健康面临最大威胁之一的情况下，这两位诺贝尔奖获得者为以前所未有的速度开发疫苗做出了贡献。

大流行前的疫苗
接种疫苗可刺激机体形成对特定病原体的免疫反应。这使人体在日后暴露于病原体时能先发制人。以杀死或减弱的病毒为基础的疫苗早已问世，小儿麻痹症疫苗、麻疹疫苗和黄热病疫苗就是很好的例子。1951 年，马克斯-塞勒因研制出黄热病疫苗而获得诺贝尔生理学或医学奖。

由于近几十年来分子生物学的进步，基于单个病毒成分而非整个病毒的疫苗已经开发出来。病毒遗传密码的部分内容，通常是对病毒表面蛋白质的编码，被用来制造蛋白质，以刺激阻断病毒的抗体的形成。乙型肝炎病毒和人类乳头瘤病毒的疫苗就是一例。另一种方法是将病毒的部分遗传密码转移到无害的载体病毒–“载体 “上。埃博拉病毒疫苗就采用了这种方法。当注射载体疫苗时，被选中的病毒蛋白质会在我们的细胞中产生，从而激发针对目标病毒的免疫反应。

生产全病毒、蛋白和载体疫苗需要大规模细胞培养。这种资源密集型工艺限制了为应对疾病爆发和大流行而快速生产疫苗的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但事实证明这具有挑战性。

mRNA 疫苗： 一个充满希望的想法
在我们的细胞中，DNA 中编码的遗传信息被转移到信使核糖核酸（mRNA）中，后者被用作生产蛋白质的模板。20 世纪 80 年代，出现了无需细胞培养即可生产 mRNA 的高效方法，即体外转录。这决定性的一步加速了分子生物学在多个领域的应用。将 mRNA 技术用于疫苗和治疗目的的想法也随之兴起，但前方仍有障碍。体外转录的 mRNA 被认为是不稳定的，难以输送，需要开发复杂的脂质载体系统来封装 mRNA。此外，体外生产的 mRNA 会引起炎症反应。因此，开发用于临床目的的 mRNA 技术的热情最初受到了限制。

这些障碍并没有使匈牙利生物化学家卡塔林-卡里科（Katalin Karikó）气馁，她致力于开发将 mRNA 用于治疗的方法。20 世纪 90 年代初，当她还是宾夕法尼亚大学的助理教授时，尽管在说服研究资助者相信其项目的重要性方面遇到了困难，但她仍然坚持实现 mRNA 治疗的愿景。卡里科在大学里的新同事是免疫学家德鲁-魏斯曼（Drew Weissman）。他对树突状细胞很感兴趣，因为树突状细胞在免疫监视和激活疫苗诱导的免疫反应方面具有重要功能。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，重点研究不同类型的 RNA 如何与免疫系统相互作用。

突破性进展
卡里科和魏斯曼注意到，树突状细胞会将体外转录的 mRNA 识别为外来物质，从而导致它们被激活并释放炎症信号分子。他们想知道为什么体外转录的 mRNA 会被识别为外来物质，而来自哺乳动物细胞的 mRNA 却不会引起同样的反应。卡里科和魏斯曼意识到，必须有一些关键特性来区分不同类型的 mRNA。

RNA 含有四种碱基，分别缩写为 A、U、G 和 C，分别对应 DNA 中的 A、T、G 和 C，即遗传密码的字母。卡里科和魏斯曼知道，哺乳动物细胞中的 RNA 碱基经常被化学修饰，而体外转录的 mRNA 则没有。他们想知道，体外转录的 RNA 中没有改变的碱基是否可以解释不想要的炎症反应。为了研究这个问题，他们制作了不同的mRNA变体，每种变体的碱基都有独特的化学改变，他们将这些变体输送到树突状细胞。结果令人震惊： 在 mRNA 中加入碱基修饰后，炎症反应几乎消失。这改变了我们对细胞如何识别不同形式的 mRNA 并对其做出反应的认识。卡里科和魏斯曼立即意识到，他们的发现对利用 mRNA 进行治疗具有深远意义。这些开创性成果发表于 2005 年，比 COVID-19 大流行早了 15 年。

在2008年和2010年发表的进一步研究中，卡里科和魏斯曼发现，与未经修饰的mRNA相比，经过碱基修饰的mRNA能显著提高蛋白质的产量。产生这种效果的原因是一种调节蛋白质生成的酶的活化程度降低了。卡里科和魏斯曼发现碱基修饰既能减轻炎症反应，又能提高蛋白质产量，这为 mRNA 的临床应用扫除了关键障碍。

mRNA 疫苗实现了其潜力
人们对 mRNA 技术的兴趣开始回升，2010 年，有几家公司正在开发这种方法。针对寨卡病毒和 MERS-CoV 的疫苗正在研发中；后者与 SARS-CoV-2 密切相关。COVID-19 大流行爆发后，以创纪录的速度开发出了两种编码 SARS-CoV-2 表面蛋白的碱基修饰 mRNA 疫苗。据报道，这两种疫苗的保护效果达到了 95% 左右，并且早在 2020 年 12 月就获得了批准。

mRNA 疫苗开发的灵活性和速度令人印象深刻，这为将新平台用于其他传染病的疫苗开发铺平了道路。未来，该技术还可用于递送治疗蛋白和治疗某些癌症类型。

基于不同方法的其他几种 SARS-CoV-2 疫苗也被迅速引入，全球共接种了 130 多亿剂 COVID-19 疫苗。这些疫苗挽救了数百万人的生命，预防了更多人的严重疾病，使社会得以开放并恢复正常状态。今年的诺贝尔奖获得者通过他们对 mRNA 碱基修饰重要性的基本发现，在我们这个时代最大的健康危机中为这一变革性发展做出了重要贡献。

关键参考文献：

Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).

Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).

Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).