聚焦于局限性硬皮病（LoSc）的皮肤纤维化治疗机制，提出通过骨髓间充质干细胞（BMSCs）衍生的细胞外囊泡（EVs）中富集的miR-143-3p改善病理进程的新策略。局限性硬皮病以皮肤胶原过度沉积和成纤维细胞异常分化为特征，目前缺乏有效疗法。作者团队基于前期研究中BMSC-EVs的治疗潜力，进一步探索其作用机制，发现miR-143-3p是EVs发挥抗纤维化功能的关键分子。
研究首先通过miRNA测序筛选出BMSC-EVs中高表达的miR-143-3p，并在临床患者和小鼠模型中发现该分子在病变皮肤中显著下调。体外实验表明，miR-143-3p能抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，减少胶原蛋白（Col1、Fn1）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达。进一步通过基因编辑技术构建miR-143-3p过表达或抑制的BMSC-EVs，发现富含miR-143-3p的EVs在LoSc小鼠模型中展现出更强的治疗效果，包括减轻真皮层增厚、减少胶原沉积、恢复皮下脂肪层结构，并抑制TGF-β1介导的纤维化信号通路。
机制研究表明，miR-143-3p通过靶向胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）的3’非编码区，抑制其表达，进而阻断IGF1/IGF1R-AKT/MAPK信号通路的激活。单细胞RNA测序分析显示，LoSc患者皮肤中成纤维细胞和上皮细胞的IGF1R表达升高，且与MAPK通路和上皮-间质转化（EMT）相关基因富集相关。动物实验中，miR-143-3p增强的EVs显著降低磷酸化AKT、ERK1/2和P38水平，证实其通过调控该通路改善纤维化。
研究亮点在于首次揭示miR-143-3p在BMSC-EVs介导的抗纤维化作用中的核心地位，并提出工程化改造EVs以富集特定miRNA的创新治疗思路。此外，通过结合临床样本、动物模型和多组学分析，系统验证了miR-143-3p-IGF1R轴的科学性与可行性。然而，研究样本量较小（仅4例患者），且需进一步验证miR-143-3p在人类中的长期安全性与疗效。总体而言，该研究为LoSc的精准治疗提供了新靶点，也为基于EVs的核酸药物递送系统开发奠定了理论基础。
miR-143-3p boosts extracellular vesicles to improve the dermal fibrosis of localized scleroderma.pdf本文来自Journal of Autoimmunity，本文观点不代表OUQ技术分享立场，转载请联系原作者。
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