巨噬细胞的功能与分型：M1 、 M2、TAM、CD169 +、TCR +

单核细胞被认为是单核吞噬系统的前体细胞，而巨噬细胞是该细胞系统的主要成员之一。巨噬细胞通过直接参与病原体消除或在无菌炎症条件下修复组织，在维持生物体完整性方面发挥着高度多样化的作用。巨噬细胞有不同的亚群，每个亚群都有自己的特点和功能。在这篇综述中，我们总结了目前关于巨噬细胞极化的知识，这些知识允许产生称为经典活化巨噬细胞或 M1 和替代活化巨噬细胞或 M2 的亚群。此外，有些巨噬细胞的起源和特征仍不清楚，但已作为一些人类病理的主要参与者。因此，⁺巨噬细胞，以及最近命名的 TCR ⁺巨噬细胞。根据文献，我们提供了有关这些巨噬细胞亚群的分子特征及其在癌症、传染病、肥胖症和哮喘等多种人类疾病中的具体参与的信息。巨噬细胞亚群的精细表征可用于设计新策略，补充已经建立的以巨噬细胞为治疗靶点的疾病治疗策略。

当前的巨噬细胞命名法很复杂，有时会由于细胞的多样性而导致混乱，并且正如将要讨论的那样，巨噬细胞具有由微环境信号介导的功能可塑性。在这篇综述中，我们概述了两个主要的巨噬细胞亚群，根据诱导它们极化的刺激和它们传递的细胞因子分布来命名：（a）经典激活的巨噬细胞（M1 巨噬细胞）；（b）交替激活的巨噬细胞（M2 巨噬细胞）。我们讨论了其他三个单核细胞衍生巨噬细胞亚群：（c）肿瘤相关巨噬细胞（TAM），一个与癌症有关的亚群；(d) CD169 ⁺巨噬细胞；在淋巴器官中发现并与免疫耐受和抗原呈递有关的亚群；(e) 一种巨噬细胞亚群，最近被描述为 T 细胞受体阳性 (TCR ⁺ ) 巨噬细胞。

M1 和 M2 巨噬细胞术语的起源

M1 和 M2 的概念过度简化了巨噬细胞的模式，因为正如我们将要讨论的，这些细胞群的组合谱非常大。巨噬细胞的第一个分类是从 T 辅助细胞极化的工作中采用的。两个主要的淋巴细胞亚群具有截然不同的功能，并根据它们传递的细胞因子模式进行分类：T 辅助细胞 1 型 (TH ₁ ) 和 2 型 (TH ₂ ) ( 27 )。

从 1980 年代初开始，Nathan 等人。发现干扰素-γ (IFN-γ) 刺激巨噬细胞的过氧化物释放能力，有助于巨噬细胞杀死细胞内病原体的能力 ( 28 )。之后，IL-4 是一种抗炎细胞因子，与 IFN-γ 依赖型相比，它被鉴定并显示诱导不同的巨噬细胞基因表达（29）。然而，只有在 2000 年 Mills 等人。提出了 M1-M2 术语。这些作者使用了来自两种小鼠品系的 T 淋巴细胞，一种具有主要产生 IFN-γ 的背景，其激活巨噬细胞从精氨酸产生一氧化氮 (NO)，而小鼠 T 淋巴细胞产生 IL-4 和 TGF-β1，并从精氨酸。这项优雅的研究表明，巨噬细胞以依赖于菌株的方式表达不同的代谢程序，并且它们的反应以相反的方式影响炎症反应 ( 30 )。

最近，默里等人。提出了用于生成体外M1 和 M2 亚群的命名法和实验指南，目的是获得跨实验室的数据再现性 ( 31 )。事实上，该指南的存在表明了将 M1/M2 范式作为一个有用的网络来研究的相关性，它在免疫反应中扮演着不同的角色。

M1 巨噬细胞的特点是分泌细胞因子（如 IL-1β、TNF、IL-12 和 IL-18）的能力升高；在表型上，它们表达高水平的主要组织相容性复合物 II 类 (MHC-II)、CD68 标记以及 CD80 和 CD86 共刺激分子。最近，已经表明 M1 巨噬细胞上调细胞内称为细胞因子信号抑制因子 3 (SOCS3) 的蛋白的表达，激活可诱导的一氧化氮合酶 (NOS2 或 iNOS) 产生 NO。因此，在特定条件下，M1 巨噬细胞会加剧可能对健康有害的炎症过程（35 – 37）。然而，这些巨噬细胞也具有吞噬大量病原体的能力，可以杀死细胞内的细菌。当巨噬细胞处于典型的活化条件下时，它们会通过合成 NO、限制微生物的铁或营养物质以及吞噬体的酸化来启动杀菌机制。

肥胖相关的 M1 巨噬细胞

肥胖被认为是发生多种疾病（如 2 型糖尿病）的主要风险因素（69）。下面，我们讨论表明肥胖具有促炎背景的各种证据。尽管在细胞水平上仍然很大程度上未知；然而，已经在体外和体内描述了人类脂肪细胞上调了 NF-κB 调节基因，例如 CCL2、E-选择素、IL-6 和 IL-8，有利于巨噬细胞的募集( 70 , 71 )。

韦斯伯格等人。表明小鼠和肥胖人类脂肪组织中的巨噬细胞数量均增加；他们的百分比与他们的肥胖程度呈正相关，这些细胞负责脂肪组织中几乎所有的 TNF 和 iNOS ( 72 )。从瘦动物的白色脂肪组织中分离出的巨噬细胞显示出向另一种激活状态极化的特征。相比之下，肥胖导致 M1 巨噬细胞特征分子的基因表达增加，例如编码 TNF 和 NOS2 的分子，这表明饮食诱导的肥胖导致 M2 极化向 M1 极化的变化 ( 72 , 73）。动物模型表明，高脂肪饮食会增加全身和组织促炎细胞因子，如生物活性 TNF、IL-6 和 IL-12，从而强化肥胖有利于促炎微环境的假设 ( 74 )。与这些数据一致，Kawanishi 等人。据报道，体力活动显着抑制 TNF 并增加脂肪组织中 CD163（一种 M2 标记）的 mRNA 表达。因此，在高脂饮食动物中，运动似乎可能会诱导 M1 巨噬细胞向 M2 巨噬细胞的表型转变（75）。

参与 M1、M2 和 TAM 巨噬细胞极化的分子。Molecules involved in the polarization of M1, M2, and TAM macrophages.

	M1	M2	TAM
iNOS production	↑	−	+
MHC-II expression	↑	↓	↓
CD163 expression	−	+	+
CD200R	−	+	−
Macrophage galactase-type C-type lectins	↓	↑	↑
Response to stimulus	IFN-y, LPS, GM-CSF	IL-4, IL-13, M-CSF, helminths	Tumor microenviroment
Arginase 1	−	↑	+
Cytokine production	IL-18, IL-12, IL-1, TNF	IL-10, IL-12(low)	IL-10, TGF-β, CCL2, CCL5
STAT molecules	STAT1, STAT2	STAT3, STAT6	STAT1
IRF molecules	IRF5	IRF4	↑^IRF3
NFκB participation	p65	p50	p50
PI3K participation	+	+	+
Genes	Nos2, Ciita, ll12	Arg1, Ym1, ll10, Mcr1, Fizz1	Ccl2, Ccl5, ll10, CD81, H2Eb

‘+’ Present. ‘−’ Ausent. ↑ High expression or production. ↓ Low expression or production.

CD169 ⁺巨噬细胞和红细胞生成

BM 是成人造血的主要部位，红系祖细胞在此发育成红细胞，这一过程主要由促红细胞生成素协调。周等人。证明了单核吞噬细胞作为促红细胞生成素补充调节剂的新作用。他们发现来自 BM 的 CD169 ^{+巨噬细胞通过作用于 Nestin}⁺ HCS促进了造血干细胞 (HSC) 的保留，这表明巨噬细胞中的 G-CSF 信号足以促进 HSC 动员 ( 146 )。后来，据报道，G-CSF 和 CD169 ⁺巨噬细胞的消耗阻断了 BM 中的红细胞生成，但不阻断脾脏中的红细胞生成 ( 147 )。支持CD169 ^{+的相关作用}Falchi 等人最近使用体外红细胞应激模型报道了红细胞生成中的巨噬细胞，地塞米松 (Dex) 可增加原红细胞 (proEry) 的数量并以间接形式维持增殖。他们表明，Dex 促进了 CD169 ⁺巨噬细胞的成熟，并指示发挥它们的红细胞功能，从而充当应激红细胞生成的调节剂 ( 148 )。

真性红细胞增多症 (PV) 和β-地中海贫血 (β-T) 是与红细胞生成活性升高相关的疾病。^{PV 是一种具有体细胞 JAK2 V617} F 突变的克隆性干细胞疾病，而 β-T 是红系祖细胞库的扩展。与之前的报道一致，Ramos 等人。已提供实验证据表明 JAK2 ^V617F+突变小鼠的巨噬细胞耗竭延迟了 PV 的出现，并提出 JAK2 ^V617F突变是引发病理的原因，而且还需要应激红细胞生成巨噬细胞支持活性 (SEMA)体内红系表型的表现（149）。总之，这些结果对于确定造血障碍的新疗法至关重要，这些策略可能使用来自 BM 的巨噬细胞作为新的靶细胞。

CD169 ⁺巨噬细胞及其免疫学作用

不变的自然杀伤 T 细胞 (iNKT 细胞) 是 T 淋巴细胞的一个子集，它们表达特定的 αβ T 细胞受体 (TCR)，在小鼠中表达 Vα14-Jα18，在人中表达 Vα24-Jα18，共表达 NK 细胞分子（CD16、CD56 )，并识别由 CD1d 分子呈递的脂质抗原。在给予脂质抗原后， CD169 ⁺巨噬细胞可以介导与 iNKT 细胞的快速和持久的相互作用 ( 150 )。CD169 ^{+巨噬细胞可以}在体内诱导 iNKT 细胞的类似强烈活化，使用装饰有聚糖的脂质体 ( 151 )。

免疫耐受是身体区分自身和外来物的能力，可以维持体内平衡并预防自身免疫性疾病。两个模型提出 CD169 ⁺巨噬细胞是维持免疫耐受所必需的。第一个模型表明，在脾脏 MZ 中，凋亡细胞诱导 CD169 ⁺巨噬细胞中 CCL22 的表达，导致 Treg 和 103^阴性DC 亚群的快速滤泡积累。因此，募集的 Treg 在由专业抗原呈递细胞呈递或呈组成性自身抗原呈递以维持耐受性刺激时，可被凋亡细胞抗原激活 ( 152 )。第二个模型提出CD169 ⁺来自淋巴结或脾脏的巨噬细胞负责捕获外泌体，细胞衍生的囊泡是自身抗原的潜在来源，因此表明 CD169 ⁺巨噬细胞控制外泌体进入淋巴器官，作为降低自身抗原概率的机制。抗原反应（153）。尽管迄今为止，有利于产生和维持免疫耐受的机制尚未完全阐明，但 CD169 ⁺巨噬细胞可以被认为是重要的参与者。

CD169 ⁺肾病中的巨噬细胞

一些肾脏疾病与巨噬细胞积累有关。在抗肾小球基底膜 (anti-GBM) 模型中，巨噬细胞的过继转移显示了它们对肾损伤诱导的蛋白尿和肾小球细胞增殖的贡献 ( 154 )。之后，在肾小球肾炎中发现了CD169 ⁺巨噬细胞，并且与蛋白尿和组织学损伤相关，然而，由于血液单核细胞中不存在 CD169 标志物，这项工作没有确定肾小球微环境中的特定因素是否诱导了巨噬细胞上的 CD169 或如果招募了 CD169 ⁺巨噬细胞 ( 155 )。

最近，Karasawa 等人使用肾缺血再灌注损伤 (IRI) 模型。鉴定了一个外周血单核细胞亚群（在 CX ₃ CR1 ⁺亚群内）和肾脏驻留巨噬细胞，它们是 CD169 ⁺。然而，与抗 GBM 模型相反，CD169 ⁺细胞的消耗导致 IRI 导致进行性肾损伤，这表明 CD69 ⁺细胞有助于 IRI 的抑制或消退 ( 156 )。

CD169 ⁺巨噬细胞的抗病毒作用

NK细胞在病毒感染中起关键作用。加西亚等人。已经表明，在用重组改良痘苗病毒安卡拉 (MVA)（用于疫苗目的的病毒载体）进行实验性感染期间，NK 细胞在 LN 中积累并以 IFN 依赖性方式被激活。事实上，来自 SCS 的 CD169 ⁺巨噬细胞是主要的 I 型 IFN 产生者，因此 SCS 巨噬细胞似乎对 NK 细胞募集至关重要 ( 154 )。使用水泡性口炎病毒 (VSV) 的第二个传染性病毒模型也支持 SCS 巨噬细胞有助于抗病毒免疫监视 ( 157 , 158 )。同型号VSV，其他组报道CD169 ⁺来自 MZ 的巨噬细胞能够捕获病毒，但即使在 I 型干扰素存在的情况下也允许病毒复制，并且还过表达 Usp18，一种有效的干扰素信号通路抑制剂。^{CD169 +}细胞或Usp18的缺乏导致针对 VSV 的适应性免疫受损，这表明CD169 ⁺巨噬细胞中的强制病毒复制对于诱导有效的适应性免疫反应至关重要 ( 159 )。

已经表明，人类 CD14 ⁺单核细胞上 Siglec-1 表达增加以响应人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染，与病毒载量相关，病毒载量范围从检测不到 (<50 拷贝/ml) 到未抑制 (>800,000 RNA 拷贝) /ml)，提出 Siglec-1 强烈地结合 HIV-1 并促进病毒传播。病毒包膜上的唾液酸可能通过与 Siglec-1 相互作用促进 HIV-1 感染巨噬细胞 ( 160 , 161 )。

TCR ⁺巨噬细胞

T 细胞受体 (TCR) 是抗原识别所必需的具有广泛抗原特异性的分子，它与 CD3 形成复合物。这个复杂的 TCR-CD3 由 8 条链组成：两条来自 TCR，主要是 αβ，但偶尔是 γδ，加上来自 CD3 的 6 条链：δϵ、γϵ 和 ζζ。多年来，人们普遍认为 TCR 表达是 T 细胞独有的。然而，没有报告提供明确或系统的实验证据表明与 T 细胞谱系不同的其他白细胞不能表达 TCR。普尔曼等人。报告了改变这一教条的实验数据（162）。

2006 年，据报道，循环中 5-8% 的中性粒细胞表达 TCR-αβ 复合物，包括 CD3 和个体特异性 TCR Vαβ 库，CD3 依赖性 TCR 信号在中性粒细胞中的参与抑制细胞凋亡并增加 IL-8表达式 ( 162 , 163 )。此外，来自多形核组的其他细胞亚群也显示出表达 TCR。有趣的是，有嗜酸性粒细胞亚群是 TCRγδ ⁺和 TCRαβ ^–，当这些细胞被 CD3（非特异性刺激）激活时，会导致 ROS 产生、嗜酸性粒细胞过氧化物酶 (EPO)、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素 (EDN) 和细胞因子释放。然而，当嗜酸性粒细胞被可有效激活 T 细胞 TCRγδ ⁺的分枝杆菌配体（特异性刺激）激活时，它们会产生 ROS 和 EPO，但没有记录到释放的细胞因子。最后，该亚群还具有抗肿瘤细胞毒性活性，因此嗜酸性粒细胞 TCRγδ ⁺与免疫防御有关 ( 164 )。

关于巨噬细胞细胞亚群，一些出版物报道了人类和鼠类 TCR ⁺巨噬细胞的存在。TCR-αβ 被描述为由外周血单核细胞表达，在体外由活化的单核细胞衍生的巨噬细胞表达。Beham 等人使用体外模型。表明骨髓谱系中 TCRβ 基因座重排和 Vβ 库的表达发生在巨噬细胞分化的早期阶段。TCR ⁺巨噬细胞具有释放CCL2的能力并具有高吞噬能力。这些细胞表达淋巴细胞上 TCR 信号传导所必需的分子，例如 ZAP70、LAT、Fyn 和 Lck；然而，当巨噬细胞接受决定不同巨噬细胞极化的 IL-4 或 IFN-γ 刺激时，它们的浓度是不同的。有趣的是，在结核分枝杆菌感染期间，其衍生病理学涉及肉芽肿形成，干酪性肉芽肿内上皮样细胞区的巨噬细胞是 TCR ⁺巨噬细胞。中和肺结核患者的 TNF（宿主对结核分枝杆菌抗性所必需的细胞因子），抑制 TCR ^{+上 CD3 ζ 亚基的表达}巨噬细胞变得不稳定，形成复合物TCR-CD3，TCR ⁺巨噬细胞数量减少。抗 TNF 治疗也与肉芽肿解体和 CCL2 表达降低有关，因此表明 TNF 是巨噬细胞上 TCRαβ 表达的调节剂 ( 165 )。

最近，Fuchs 等人。据报道，在小鼠和人类动脉粥样硬化病变中，都有 TCRαβ ⁺巨噬细胞的积累。使用体外胆固醇进出口模型，该小组提出高密度脂蛋白（HDL）介导的胆固醇流出在 24 小时内诱导 TCRβ 下调，但在 72 小时后，巨噬细胞诱导的低密度脂蛋白（LDL）摄入人颈动脉病变中TCRβ链的变化。因此，胆固醇输入/输出被确定为巨噬细胞-TCRβ 库表达和 TCRαβ ^{+存在的有效}体外调节剂。巨噬细胞被认为是动脉粥样硬化的新特征，代表了一种新的分子靶点，用于诊断和治疗胆固醇在病理生理学中起主要作用的疾病 ( 166 )。

最近的一份报告表明，来自人类和小鼠的单核细胞/巨噬细胞组成型表达基于 γδ 可变链的第二种类型的组合受体，然而，在细菌暴露后，诱导出不同的 TCR Vδ 库，表明 TCRγδ 代表灵活的宿主应对细菌挑战的防御系统（167）。

总之，虽然报道数量仍然有限，但有证据表明 TCR 在非淋巴细胞细胞表面的表达，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞/巨噬细胞，特别是 TCRαβ ⁺和 TCRγδ ⁺巨噬细胞与炎症和感染性疾病有关。

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