mTOR底物磷酸化在生长中的作用-mTOR substrate phosphorylation in growth control

Stefania Battaglioni 2Don Benjamin 2Matthias Wälchli Timm Maier Michael N. Hall
Published:May 16, 2022DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.013

30年前发现的雷帕霉素靶点(TOR)是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在调节细胞生长和代谢中发挥着核心作用。它被营养物质、生长因子和细胞能量所激活。TOR形成两个结构和功能不同的复合物,TORC1和TORC2。TOR信号通过刺激合成代谢而抑制分解代谢过程来激活细胞生长,定义为生物量的增加。以哺乳动物TOR(mTOR)为重点,我们全面回顾了文献并确定了所有报道的直接底物。在最近的结构信息方面,我们讨论了mTORC1和mTORC2尽管有一个共同的催化亚基,但如何磷酸化不同的底物。我们的结论是,这两个复合体招募不同的底物来磷酸化一个共同的、最小的主题。

雷帕霉素是由一种细菌产生的次级代谢物,这种细菌最初于1965年从复活节岛(拉帕努伊)收集的土壤样本中分离出来。最初被确定为一种抗真菌剂,后来发现它具有免疫抑制和抗癌活性(Sehgal等人,1975;Vézina等人,1975)。由此对雷帕霉素的兴趣导致了对其细胞靶点的追寻。雷帕霉素的靶点(TOR)首先在酵母中被描述(Cafferkey等人,1993;Heitman等人,1991;Helliwell等人,1994;Kunz等人,1993),然后在哺乳动物细胞中被描述(Brown等人,1994;Chiu等人,1994;Sabatini等人,1994;Sabers等人,1995)。该领域的第二个里程碑是在20世纪90年代末认识到TOR是细胞生长的中心控制器(Schmelzle和Hall,2000)。第三个里程碑是在21世纪初发现TOR存在于两个结构和功能不同的复合物中,这些复合物和TOR本身一样,从酵母到人类都是保守的(Hara等人,2002;Kim等人,2002;Loewith等人,2002)(图1)。多年来,mTOR的失调已与重大疾病如糖尿病、癌症和神经系统疾病有关。鉴于其在基础生物学和医学中的重要性,对mTOR的研究已经成为一个庞大而复杂的研究领域。

mTOR底物磷酸化在生长中的作用-mTOR substrate phosphorylation in growth control

mTORC1和mTORC2

mTOR是磷脂酰肌醇(PI)激酶相关激酶(PIKK)家族非典型蛋白激酶的成员(Hunter, 2014; Keith, and Schreiber, 1995)。尽管与PI激酶有共同的血统,但mTOR和其他PIKKs没有已知的脂质激酶活性,而是具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性。mTOR的N端含有多个HEAT重复序列,mTOR的中间部分有一个FRAP/ATM/TRRAP(FAT)结构域,后面是FKBP-rapamycin结合(FRB)结构域。C端包含激酶结构域(图2)。

mTORC1的直接底物和信号

Substrate Uniprot ID Phosphorylated site(s) Phosphorylated site(s) and adjacent residues TOS motif Purpose of phosphorylation Function Remarks Reference
4E-BP1a Q13541 T37,T46 GDYSTTPGGTLFSTTPGGTR FEMDI Inhibitory Translation regulation Rapamycin insensitive Burnett et al. (1998)
S65,T70 MECRNSPVTKTPPRDL Inhibitory Rapamycin sensitive Mothe-Satney et al. (2000)
ACINUS Q9UKV3 S240,S243 RAAKLSEGSQPAEE Unknown significance EJC, splicing Schwarz et al. (2015)
AMBRA1 Q9C0C7 S52 VELPDSPRSTF Inhibitory Autophagy Nazio et al. (2013)
AMPKα1 Q13131 S356b FYLATSPPDSF Inhibitory Signaling Ling et al. (2020)
AMPKα2 P54646 S345 FYLASSPPSGS Inhibitory Signaling Ling et al. (2020)
S377 PLIADSPKARC Specific activation Glucose uptake Needham et al. (2022)
AR P10275 S96 QGEDGSPQAHR Activating Signaling Ren et al. (2022)
AS160 O60343 S666 AQGVRSPLLRQ FEMDI Unknown Signaling Sensitive to TOS mutation and rapamycin Geraghty et al. (2007)
ATG13 O75143 S259c TSFSTSPPSQL Inhibitory Autophagy Puente et al. (2016)
ATG14 Q6ZNE5 S3 MASPSGKG Inhibitory Autophagy Yuan et al. (2013)
S223,T233 PADVSSESDSAMTSSTVSKLA
S383 LMYLVSPSSEH
S440 WENLPSPRFCD
BACH2 Q9BYV9 S510d KVCPRSPPLET Inhibitory Transcriptional regulator Ando et al. (2016)
S536d DGSGGSPCSLP
CLIP1 P30622 Multiple sites Activating Microtubule organization Choi et al. (2002)
CRTC2 Q53ET0 S136 SPAYLSPPPES Inhibitory SREBP1 processing Han et al. (2015)
DAP1 P51397 S3 MSSPPEGK Inhibitory Autophagy Koren et al. (2010)
S51 EWESPSPPKPT
DEPTOR Q8TB45 S293, T295, S299 GYFSSSPTLSSSPPVLC Degradation Signaling mTORC1 regulation Duan et al. (2011), Gao et al. (2011)
eEF2K O00418 S78 GSPANSFHFKE Inhibitory Translation regulation Wang et al. (2014)
S396 DSLPSSPSSAT
eIF2B P20042 S2 MSGDEMI FDIDE Activating Translation regulation Gandin et al. (2016)
S67 RKKDASDDLDD
eIF4E P06730 S209 ATKSGSTTKNR Activating Translation regulation TPTPNPP Raptor-binding motif Batool et al. (2020)
ERα P03372 S104,S106 PLNSVSPSPLMLL FPATV Activating Signaling Alayev et al. (2016)
GRASP55 Q9H8Y8 Undetermined Localization Protein transport Nüchel et al. (2021)
GRB10 Q13322-1 S474,S476e MNILGSQSPLHPS Protein stabilization Signaling Hsu et al. (2011), Yu et al. (2011)
HSF1 Q00613 S326 VDTLLSPTALI Activating Transcription Chou et al. (2012)
IMP2 Q9Y6M1 S162,S164 DEEVSSPSPPQRA Activating Translation regulation Dai et al. (2011)
IRS1 P35568-1 S422,S423 DGGFISSDEYGS Protein degradation Signaling Yoneyama et al. (2018)
S636,S639 DYMPMSPKSVSAPQ Protein degradation Signaling SAIN domain binding to Raptor Tzatsos (2009), Tzatsos and Kandror (2006)
ISCU Q9H1K1 S14 LRRAASALLLR Protein stabilization Protein folding La et al. (2013)
JMJD1C Q15652 T505 VSRPPTPKCVI Activating Histone demethylase Viscarra et al. (2020)
KAP1 Q13263 S824 GAGLSSQELSG Inhibitory Transcriptional repressor Rauwel et al. (2015)
LARP1 Q6PKG0 26 S/T residues Activating TOP mRNA translation Hong et al. (2017), Jia et al. (2021)
LIPIN1 Q14693-3 S106 MHLATSPILSE Localization Lipid metabolism Rapamycin sensitive Peterson et al. (2011)
S470f RSANQSPQSVG Rapamycin insensitive
MAF1 Q9H063 S60,S68,S75 VLEALSPPQTSGLSPSRLSKSQGGEE Inhibitory RNA polIII repressor Michels et al. (2010)
MFN2 O95140 S200 LVLMDSPGIDV Activating Mitochondrial fusion Li et al. (2019)
OTUD5 Q96G74-5 S323,S332 EPIRVSYHRNIHYNSVVNPN Protein stabilization Deubiquitination mTORC1 and Cho et al. (2021)
S503 ADRATSPLVSL Activation mTORC2 regulation
NRBF2 Q96F24 S113,S120 DAEGQSPLSQKYSPSTEK Inhibitory Autophagy Ma et al. (2017)
p300 Q09472 S2271,S2279 QQQMGSPVQPNPMSPQQHM Activating Protein acetylation Wan et al. (2017)
S2291 PNQAQSPHLQG
S2315 PQPVPSPRPQS
p53 P04637 S15 VEPPLSQETFS Protein stabilization Tumor suppressor mTORC1 & mTORC2 dependent Jung et al. (2019)
p62 Q13501-1 S349g KEVDPSTGELQ Inhibitory Autophagy Ichimura et al. (2013)
PACER Q9H714 S157 GILATSPYPET Inhibitory Autophagy Cheng et al. (2019)
PASK Q96RG2 T640,T642 GLSFGTPTLDEPW Activating Signaling Kikani et al. (2019)
S949,S953,S956 RLFLASLPGSTHSTAAEL
PIP4kγ Q8TBX8 S324,S328 PALVGSYGTSPEGIG Inhibitory Signaling mTORC1 regulation Mackey et al. (2014)
PRAS40 Q96B36 S183 QQYAKSLPVSV FVMDE Substrate competition Signaling mTORC1 regulator Oshiro et al. (2007)
S212,S221 NGPPSSPDLDRIAASMRALV Inhibitory Signaling S212 rapamycin insensitive Wang et al. (2008)
RAG-C Q9HB90 S21 YGAADSFPKDF mTORC1 destabilization Signaling Rapamycin insensitive Yang et al. (2019)
RAPTOR Q8N122 S859,S863 SSLTQSAPASPTNKG Activating Signaling mTORC1 core component Foster et al. (2010), Wang et al. (2009)
S6K1 P23443-2h S371 QTPVDSPDDST FDIDL Priming Signaling, translation Saitoh et al. (2002)
T389 VFLGFTYVAPS Activating Burnett et al. (1998)
SENP3 Q9H4L4 S25,S26 IPPAYSSPRRER Nucleolar localization Ribosome biogenesis Raman et al. (2014)
S141,T142,T145 LLYSKSTSLTFHWKL
SIRT1 Q96EB6 S47 PGLERSPGEPG FDVEL Inhibitory Protein deacetylation Back et al. (2011)
SOD1 P00441 T40 SIKGLTEGLHG Inhibitory ROS detoxification Tsang et al. (2018)
STAT3 P40763 S727 IDLPMSPRTLD Activating Signaling Dodd et al. (2015), Yokogami et al. (2000)
TAU P10636-8i S214 RSRTPSLPTPP Aggregation Microtubule organization Tang et al. (2013)
T231 VAVVRTPPKSP
S356 QSKIGSLDNIT
TFEB P19484 S122 PPPAASPGVRA Localization Transcription factor Vega-Rubin-de-Celis et al. (2017)
S142 NSAPNSPMAML Rapamycin insensitive Settembre et al. (2012)
S211 GVTSSSCPADL Martina et al. (2012), Roczniak-Ferguson et al. (2012)
TFE3 P19532 S321j ITVSNSCPAEL Inhibitory Transcription factor Martina et al. (2014)
TRPML1 Q9GZU1 S572,S576 CGRDPSEEHSLLVN Inhibitory Autophagy Onyenwoke et al. (2015)
ULK1 O75385 S757 VFTVGSPPSGS Inhibitory Autophagy Kim et al. (2011)
USP20 Q9Y2K6 S132,S134 ADEGESESEDDDL Activating Deubiquitination Lu et al. (2020)
UVRAG Q9P2Y5 S498 SGGIPSPDKGH Repressor activation Autophagy Kim et al. (2015)
S550 TSLSSSLDTSL Activating Autophagy Munson et al. (2015)
S571 EDLVGSLNGGH
VAMP8 Q9BV40 T48 HLRNKTEDLEA Inhibitory Autophagy Huang et al. (2021)
WIPI2 Q9Y4P8-4 S395 TYVPSSPTRLA Degradation Autophagy Wan et al. (2018)
ZNRF2 Q8NHG8 S145 RLVIGSLPAHL Translocation Signaling mTORC1 regulation Hoxhaj et al. (2016)
编号以人类蛋白质为基础。磷酸化部位的相邻残基从-5到+5显示。
a 有三种4EBP异构体,它们都被mTORC1在相应的部位磷酸化。
b 参考文献中的Ser347。
c 参考文献中的Ser258。
d 参考文献中的Ser509和Ser535。
e 在典范的异构体3中的位置。
f 参考文献中的Ser472位置。
g 参考文献中的Ser351。
h 阿尔法II型。
i TAU-F同源型。
j 与TFEB Ser211同源,没有体外证据表明被mTORC1直接磷酸化。

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